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生物細(xì)胞可以釋放具有膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs），細(xì)胞外囊泡根據(jù)尺寸大小，大致可以分為兩類(lèi)：微泡（ectosomes，microvesicles，microparticles）直徑為50nm~1μm，通過(guò)細(xì)胞膜向外出芽形成；外泌體（exosomes）直徑為40nm~160nm,平均直徑為100nm。早在1983年，Harding 和 Stahl在綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞（Reticulocyte，Ret）中首次發(fā)現(xiàn)了外泌體(Harding and Stahl, 1983)，Johnstone于1987年將其命名為“exosome”(Johnstone et al., 1987)。

(Kalluri and LeBleu, 2020) 

通常，細(xì)胞膜（plasma membrane）內(nèi)陷，將細(xì)胞膜蛋白和一些細(xì)胞外成分包裹在一起形成早期內(nèi)體（early-sorting endosomes，ESEs）。這些早期內(nèi)體與其他細(xì)胞內(nèi)囊泡和細(xì)胞器發(fā)生物質(zhì)交換或融合，形成晚期內(nèi)體（late-sorting endosomes，LSEs），再進(jìn)一步形成多泡體（multivesicular bodies，MVBs）。其中，晚期內(nèi)體的膜結(jié)構(gòu)內(nèi)陷形成腔內(nèi)囊泡（intraluminal vesicles，ILVs），而多泡體與細(xì)胞膜融合，釋放出的腔內(nèi)囊泡即為外泌體。

外泌體具有高度異質(zhì)性（heterogeneity），不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體的尺寸、內(nèi)容物和功能各不相同。研究發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)胞如網(wǎng)織紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、心血管細(xì)胞、和腫瘤細(xì)胞等均能分泌外泌體；外泌體中包含種類(lèi)豐富的物質(zhì)成分，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA和多種RNA等等；外泌體在血液、唾液、尿液、腦脊液和乳汁等體液中運(yùn)輸，可以作為細(xì)胞間物質(zhì)和信號(hào)傳遞的通訊，參與到機(jī)體抗原呈遞、免疫應(yīng)答、細(xì)胞分化、腫瘤侵襲等方方面面(Kalluri and LeBleu, 2020)。

(Guay and Regazzi, 2017)

例如，外泌體可以參與代謝性或心血管疾病過(guò)程。細(xì)胞通過(guò)分泌攜帶miRNA或代謝物分子的外泌體，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間通訊，這些外泌體被受體細(xì)胞吸收，通過(guò)物質(zhì)交換或釋放內(nèi)含物影響受體細(xì)胞的命運(yùn)，因此外泌體在代謝性疾病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。具體來(lái)講，外泌體miRNA在胰腺β細(xì)胞之間的交換可以促進(jìn)胰島素敏感組織細(xì)胞間的交流，同時(shí)胰腺β細(xì)胞可以釋放包含miRNA和代謝物分子的外泌體，靶標(biāo)到其他代謝器官，如免疫或內(nèi)皮細(xì)胞，有利于維持機(jī)體葡萄糖的平衡(Guay and Regazzi, 2017)。還比如，來(lái)源于人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）分泌的外泌體，其中含有miR-21-5p，可以靶標(biāo)心臟細(xì)胞中的SERCA2a-ATPase 和L-type 鈣離子通道，通過(guò)限制心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)線(xiàn)粒體功能和保護(hù)心臟收縮力來(lái)保護(hù)心血管(Mayourian et al., 2018)。

(Guay and Regazzi, 2017)

外泌體的特殊性使其在生物醫(yī)學(xué)中具有強(qiáng)大的應(yīng)用潛能。首先，外泌體在疾病診斷中具有應(yīng)用潛能。不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體包含不同的組分（蛋白，脂質(zhì)，RNA，miRNA等），我們可以通過(guò)分析其特異性的成分，來(lái)幫助識(shí)別其細(xì)胞來(lái)源。因此，我們可以從各種體液中（尿液、唾液、血液、母乳、羊水、腦脊液及病理性腹水等）分離提取外泌體，分析其包含的組分，檢測(cè)其是否攜帶原癌或抑癌相關(guān)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、代謝分子、RNA或者miRNA等。從而，幫助我們進(jìn)行分子診斷，特異并靈敏地檢測(cè)相關(guān)疾病。目前，外泌體診斷已被應(yīng)用在心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤，以及其他肝、腎、肺相關(guān)疾病中。例如，外泌體中的miR-21的升高已經(jīng)被證明與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胰腺、結(jié)腸、大腸、肝臟、乳腺癌有關(guān)。同時(shí)，尿液中的外泌體miR-21的升高也被證明與膀胱癌和前列腺癌有關(guān)。因此，外泌體包含物的檢測(cè)具有重大的醫(yī)學(xué)診斷價(jià)值，有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。第二，

外泌體在疾病治療中具有應(yīng)用潛能，可以作為載藥平臺(tái)（給藥工具）。外泌體自身?yè)碛兄T多優(yōu)勢(shì)，首先外泌體具有囊泡結(jié)構(gòu)，膜上和內(nèi)部均可攜帶各種物質(zhì)；外泌體可以在體液中循環(huán)，然后被特異性的受體細(xì)胞識(shí)別接收，具有高度的特異性；外泌體由機(jī)體各種細(xì)胞內(nèi)源分泌，無(wú)毒性，也無(wú)免疫原性，具有高度安全性。

例如，從從樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells）、成纖維細(xì)胞（fibroblasts）和間質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal cells）中分離出來(lái)的治療性外泌體可以靶標(biāo)到目標(biāo)細(xì)胞（target cells），對(duì)目標(biāo)細(xì)胞產(chǎn)生特定的影響，如新抗原的呈現(xiàn)（neoantigen presentation）、

免疫調(diào)節(jié)（immunomodulation）和藥物有效載荷輸送（drug payload delivery）。外泌體與目標(biāo)細(xì)胞相互作用的方式多種多樣。外泌體可以通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞（receptor-mediated endocytosis）、凝集素包裹的“凹坑”（clathrin-coated pits）、脂質(zhì)筏（lipid rafts）、吞噬（phagocytosis）、“洞室”（caveolae）和大吞噬作用（macropinocytosis）促使完整外泌體進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞。另外，外泌體也能通過(guò)融合（fusion）釋放內(nèi)含物到目標(biāo)細(xì)胞?；蛘撸饷隗w通過(guò)結(jié)合（direct binding）目標(biāo)細(xì)胞上的受體，傳遞信號(hào)。目前已有廣泛的外泌體作為荷載輸送特定治療物質(zhì)（miRNA、siRNA、DNA、ASO、抗體等），靶向癌細(xì)胞、受傷的實(shí)質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等。報(bào)道發(fā)現(xiàn)，用裝載多柔比星（Doxorubicin）或其他化療藥物的外泌體對(duì)小鼠癌癥具有高療效和低毒性。 研究者用RVG（rabies virus glycoprotein）修飾的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌治療性外泌體，這類(lèi)外泌體含有靶向BACE1或α-synuclein的siRNA。注射了這類(lèi)外泌體的小鼠，大腦中BACE1或synuclein的含量減少，大腦病理狀況得到改善。這些小鼠實(shí)驗(yàn)上的發(fā)現(xiàn)展示了外泌體巨大的醫(yī)藥應(yīng)用價(jià)值，我們正加速發(fā)展外泌體作為疾病診斷或疾病治療手段在人類(lèi)身上的應(yīng)用，為人類(lèi)健康做出貢獻(xiàn)。

(Kalluri and LeBleu, 2020)

Guay, C., and Regazzi, R. (2017). Exosomes as new players in metabolic organ cross-talk. Diabetes, Obesity and Metabolism 19, 137-146.

Harding, C., and Stahl, P. (1983). Transferrin recycling in reticulocytes: pH and iron are important determinants of ligand binding and processing. Biochemical and Biophysical Research Communications 113, 650-658.

Johnstone, R.M., Adam, M., Hammond, J.R., Orr, L., and Turbide, C. (1987). Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes). J Biol Chem 262, 9412-9420.

Kalluri, R., and LeBleu, V.S. (2020). The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science 367, eaau6977.

Mayourian, J., Ceholski, D.K., Gorski, P.A., Mathiyalagan, P., Murphy, J.F., Salazar, S.I., Stillitano, F., Hare, J.M., Sahoo, S., Hajjar, R.J., et al. (2018). Exosomal microRNA-21-5p Mediates Mesenchymal Stem Cell Paracrine Effects on Human Cardiac Tissue Contractility. Circ Res 122, 933-944.